Được thành lập năm 1970, với tên gọi ban đầu là trường trung học Tân Bình, trường THPT Nguyễn Thượng Hiền là một trường THPT công lập có lớp chuyên tại Thành phố Hồ Chí Minh.
Tính tới năm 2014, trường THPT Nguyễn Thượng Hiền đã 8 năm có điểm chuẩn đầu vào cao nhất TP.HCM, năm nay số điểm nguyện vọng 1 là 41,75 điểm, tăng 3,5 điểm so với năm 2013.
Từ năm học 2012 - 2013, mỗi phòng học đều được trang bị một bộ máy vi tính kết nối một TV LCD khổ lớn để thực hiện việc dạy – học đa phương tiện.
Năm 2012, trường là cơ sở giáo dục đầu tiên tại Thành phố Hồ Chí Minh được công nhận đạt tiêu chuẩn chất lượng giáo dục cấp độ 3 - cấp độ cao nhất trong các cấp độ kết quả kiểm định chất lượng cơ sở giáo dục phổ thông. - Khu vực phòng giáo viên, thư viện và Hội trường A.
Hành lang kéo dài nối các dãy nhà với nhiều hàng ghế đá là nơi học sinh ngồi nghỉ ngơi, vui chơi và ôn bài
Năm 2008, trường tiến hành nâng cấp phòng vi tính, khu bán trú, xây dựng lại nhà thi đấu thể thao, xây mới hồ bơi và phòng tập thể hình với tổng kinh phí 33 tỉ đồng, được khánh thành tại lễ kỷ niệm 40 năm thành lập trường vào ngày 24/4/2010.
Năm học 2010-2011, nhà trường nâng cấp sân bóng (diện tích 800m2) lát mới cỏ nhân tạo, lắp đặt dàn đèn và lưới bảo vệ xung quanh sân.